故事围绕着五位主角展开。单身的泰德（乔什·拉德诺 Josh Radnor 饰）还在寻寻觅觅自己的真命天女，经历了多次失败的感情之后，他发现自己不再如以前一样有信念了。意外重逢了6年前的女友维多利亚。他想和维多利亚复合，却被告知对方将要订婚 。 另一方面，马修（杰森·席格尔 Jason Segel 饰）和莉莉（艾丽森·汉妮根 Alyson Hannigan 饰）惊喜发现莉莉怀孕了，这个新生命让他们既开心又紧张。巴尼（尼尔·帕特里克·哈里斯 Neil Patrick Harris 饰）则忙于挽回前女友诺拉，诺拉决定再给巴尼一次机会，于是他们重新在一起。罗宾（寇碧·史莫德斯 Cobie Smulders 饰）醋意大发，她发现自己还爱着巴尼…… 本剧以“老妈”是谁为最大悬念，只知道泰德在巴尼的婚礼上遇见这位神秘的真命天女，她究竟是谁？
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本剧以田中光著作《明治的南丁格尔 大关和物语》为原案，取材自日本首位专业女护士大关和与铃木雅的真实经历，描绘了她们推动护士注册制度、设立派出看护妇会协助防疫的历程。 明治18年，日本首个护士培训学校成立。坎坷命运下早成单亲母亲的一之濑凛（见上爱 饰），与自幼被遗弃、在教会庇护下长大的大家直美（上坂树里 饰），在这里命运般相遇。她们与同学们一同接受尚在摸索中的护理教育，思索“护理是什么”“面对病人意味着什么”。毕业后，凛和直美各自经历被逐出岗位、卷入事件等波折，却在霍乱与痢疾肆虐之时再次携手，直面瘟疫。
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这一季的故事依然围绕着泰德等五人展开。时间流转到2009年，相恋多年的马修（杰森·席格尔 Jason Segel 饰）和莉莉（艾丽森·汉妮根 Alyson Hannigan 饰）结婚后搬进了新的公寓，过着幸福甜蜜的小日子。他们最好的朋友泰德（乔什·拉德诺 Josh Radnor 饰），在上一季屡次碰壁之后，他决定放弃继续当建筑师，而改行做一名大学教授，同时，他也在努力地找寻自己的真爱之女。 而另一方面，他们共同的好友巴尼（尼尔·帕特里克·哈里斯 Neil Patrick Harris 饰）和罗宾（寇碧·史莫德斯 Cobie Smulders饰），在经过了一年的情感挣扎与斗争，他们终于搞在一起了。莉莉对此感到相当开心，但是巴尼、罗宾二人却难以定位彼此之间的关系。在三个好友的帮助下，他们能不能确定男女朋友关系？
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