故事围绕着五位主角展开。单身的泰德（乔什·拉德诺 Josh Radnor 饰）还在寻寻觅觅自己的真命天女，经历了多次失败的感情之后，他发现自己不再如以前一样有信念了。意外重逢了6年前的女友维多利亚。他想和维多利亚复合，却被告知对方将要订婚 。 另一方面，马修（杰森·席格尔 Jason Segel 饰）和莉莉（艾丽森·汉妮根 Alyson Hannigan 饰）惊喜发现莉莉怀孕了，这个新生命让他们既开心又紧张。巴尼（尼尔·帕特里克·哈里斯 Neil Patrick Harris 饰）则忙于挽回前女友诺拉，诺拉决定再给巴尼一次机会，于是他们重新在一起。罗宾（寇碧·史莫德斯 Cobie Smulders 饰）醋意大发，她发现自己还爱着巴尼…… 本剧以“老妈”是谁为最大悬念，只知道泰德在巴尼的婚礼上遇见这位神秘的真命天女，她究竟是谁？
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本剧以田中光著作《明治的南丁格尔 大关和物语》为原案，取材自日本首位专业女护士大关和与铃木雅的真实经历，描绘了她们推动护士注册制度、设立派出看护妇会协助防疫的历程。 明治18年，日本首个护士培训学校成立。坎坷命运下早成单亲母亲的一之濑凛（见上爱 饰），与自幼被遗弃、在教会庇护下长大的大家直美（上坂树里 饰），在这里命运般相遇。她们与同学们一同接受尚在摸索中的护理教育，思索“护理是什么”“面对病人意味着什么”。毕业后，凛和直美各自经历被逐出岗位、卷入事件等波折，却在霍乱与痢疾肆虐之时再次携手，直面瘟疫。
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