主角格雷戈-豪斯医生 (Dr. Gregory House，Hugh Laurie饰) 专攻传染病及肾脏疾病，是普林斯顿大学附属医院的诊断医学部主任。他带领着他的医疗小组，专门解决各种各样的疑难杂症，诊断其他医院或者部门不能做出诊断的病人。除了每集讲述一个病例之外，《豪斯医生》还讲述了很多发生在豪斯医生以及他的团队、同事工作生活中故事，包括友谊、感情等。 豪斯医生由于右腿上出现过血管瘤，大面积肌肉被割除，必须依赖一根拐杖来行走，并且他长期处于腿部疼痛的状态，经常大量服食止痛药维可丁来缓解疼痛。他不穿白大褂，永远一身褶皱衬衫牛仔裤运动鞋的打扮，用他的毒舌不停地去冒犯他的病人、同事甚至上司。他愤世嫉俗，认为每个人都在撒谎，喜欢尽最大可能避免与病人直接接触，认为不跟病人接触他们就没办法说谎。跟其他医生不一样，对豪斯来讲，病人就是一个个谜团，他认为他的职责就...
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RJ·德克尔（斯科特·斯皮德曼 饰）是一名身负重罪、名誉扫地的前报社摄影师，刑满后在南佛罗里达重启人生，成为一名私家侦探 。他接手的案件从离奇古怪到惊悚诡异不等，与他并肩查案的是：记者前女友艾米莉亚·奥乔亚（杰娜·李·奥尔蒂斯 饰）、以及艾米莉亚的妻子、警探梅洛迪·阿布鲁（贝文·布鲁 饰）。一位来自他过去的神秘女子悄然出现，她可能是他最得力的盟友，也可能是将他重新拖回监狱的致命威胁。
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