第二季中汤姆·莱利饰演的达芬奇为拯救陷入萨帕兹家族的阴谋叛乱危机的佛罗伦城，和同时受了重伤的洛伦佐。达芬奇将挑战身体和精神的极限来保卫来自罗马势力侵袭的佛罗伦城。与此同时，美第奇家族将面临无法置信的新一轮威胁，达芬奇也将继续踏上了他使命之路去寻找《叶之书》，去揭开他母亲的过去历史未知真相。达芬奇很快就意识到等待他前面的是致命的使命挑战 — 比西斯教皇更强劲的敌人！他的探索将带他到异国他乡，重新估价他对世界的认识以及对自我过去的评价。
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泰德（乔什·拉德诺 Josh Radnor 饰）和罗宾（寇碧·史莫德斯 Cobie Smulders 饰）经历了多番波折后在一起，却因为罗宾害怕结婚而分手告终。因为这段感情的结束，泰德恢复了昔日的单身汉生活，罗宾则去了阿根廷散心。然而当罗宾回到纽约时，她带回了一个帅气的男朋友凯伊，这让泰德大受打击。花花公子巴尼（尼尔·帕特里克·哈里斯 Neil Patrick Harris 饰）热衷于物色漂亮女孩发展一夜情，他对于泰德恢复单身感到相当兴奋，他怂恿泰德再次成为他的“最佳伙伴”。泰德何时才能遇到他的真命天女？ 婚后的马修（杰森·席格尔 Jason Segel 饰）和莉莉（艾丽森·汉妮根 Alyson Hannigan 饰）决定搬出和泰德合租的公寓，二人用尽积蓄买下一套新房，却发现房子是歪的。虽然他们的生活偶尔有磕磕碰碰，但是小两口的日子总体过得十分美满幸...
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