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事业成功广受欢迎的喜剧演员乔治.西蒙斯（亚当.桑德勒AdamSandler饰）发现自己身患白血病，决定趁有生之年重返单口笑话表演舞台。在一次表演中乔治结识了单口笑话表演爱好者艾拉（塞斯.罗根SethRogen饰）。穷困潦倒的艾拉一直梦想成为一名职业单口笑话演员，付不起房租的他一直借住朋友电视演员马克（詹森.舒瓦兹曼JasonSchwartzman饰）的客厅，同住的还有单口笑话表演爱好者利奥（乔纳.希尔JonahHill饰）。艾拉被乔治雇佣成为私人助理，说服乔治将患病消息通家人与前未婚妻劳拉（莱斯利.曼恩LeslieMann饰）。乔治的白血病在新型实验药物的作用下得到控制，惊喜的他与艾拉前往旧金山表演，在城北马林县家劳拉家中二人旧情复燃。但劳拉的丈夫克拉克（埃里克.巴纳EricBana饰）此时突然返家，一切变得尴尬又糟糕……
供职于某药品公司服务部门的库伯（克里斯?马奎特 Chris Marquette 饰）是一个吊儿郎当混日子的小青年，他上班迟到、工作马虎、对同事恶作剧，种种恶习让主管玛丽安（Deborah Geffner 饰）大为不满。在库伯被解雇的那个早晨，一场未知的灾难突然袭来。当库伯从昏迷中苏醒时，发现全身缠满白茧，四周凌乱不堪。更令他难以置信的是，身形硕大的甲虫来往穿梭，对他进行猛烈的攻击。一番搏斗之后，库伯侥幸得胜，他随后营救了玛丽安及其女儿莎拉（Brooke Nevin 饰），但玛丽安最终被昆虫虏上天空。经过莎拉和库伯德一番努力，他们又拯救了多个被困的人类，这群幸存者必须想尽办法和这群巨大的昆虫进行搏斗，以抓住生存的机会……
来自新泽西的汤姆（Joseph Gordon-Levitt约瑟夫?高登-莱维特 饰）是一个沉溺于英伦哀歌与《毕业生》情境的年轻人。他供职于一家贺卡公司，任务是撰写富有创意的祝辞。某次会议上，汤姆的老板把新助理介绍给大家，她是来自密歇根的魅力女孩莎莫（Zooey Deschanel 佐伊?丹斯切尔 饰）。莎莫自幼父母离异，因此对于感情的态度与众不同。汤姆和莎莫没有一见钟情，但却在一次酒吧K歌后彼此示好，成了非典型的恋人。而且这段办公室恋情迅速升温，爱火烧得谁都无法预料。最后，在一个餐馆里，莎莫对汤姆说了绝情的分手。深陷情网的汤姆，经受不住失恋的打击，郁郁寡欢，周围的伙伴们希望帮他走出阴影，然而，这并不是故事的全部，本片以汤姆的视角把时间重新组接，让观众在对比中体味500天恋爱的弦外之音……
