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故事围绕着五位主角展开。在大学任职教授的泰德（乔什·拉德诺 Josh Radnor 饰）还在感情路上寻寻觅觅，等待真命天女的到来。这天，巴尼（尼尔·帕特里克·哈里斯 Neil Patrick Harris 饰）告诉他一个消息，巨人国家银行委派他设计一座新的总部大楼。几经 考虑后，泰德答应接受这份工作，因此泰德和巴尼成为了工作伙伴。 另一方面，婚后的马修（杰森·席格尔 Jason Segel 饰）和莉莉（艾丽森·汉妮根 Alyson Hannigan 饰）开始了他们伟大的“造人计划”，然而事情并非一帆风顺。他们的好友罗宾（寇碧·史莫德斯 Cobie Smulders饰）因为与男友分手而情绪低落，她何时可以摆脱失恋阴霾？
侦探小说家Richard Castle（内森·菲利安 Nathan Fillion 饰）一边进行着自己的创作，一方面依然担任纽约警局的“兼职工作”。虽然目前与前妻Gina（莫奈特·玛佐 Monet Mazur 饰）重归于好，但心中总是放不下在纽约警局的半个“搭档”——侦 探Kate Beckett（斯坦娜·卡蒂克 Stana Katic 饰）。而此时Kate的生活中出现一个令Richard警惕的家伙——她当实习警员时的训练师（维克多·韦伯斯特 Victor Webster 饰）。不过让他头更痛则是小大人女儿Alexis（莫莉·奎恩 Molly C. Quinn 饰）开始恋爱，导致他对女儿的男朋友总是疑神疑鬼。 本季的最后，Kate在的葬礼上中枪，让Richard再也无法忽视自己内心的想法，终于对她说出了爱的表白，似乎一切都将不同......
程琛（苗侨伟 饰）虽然长得人高马大身强体壮，在家里却是个“妻管严”。他的妻子高励心（张可颐 饰）是个标准的女强人，天性多疑的她自打结婚以来就一直怀疑的看起来不怎么“老实”的丈夫，两人的生活中诸多的碰撞和摩擦，为此，程琛那自觉“万花从中过片叶不沾身”的弟弟程义（谢天华 饰）没少嘲笑自己没出息的哥哥。 一次意外中，高励心果真撞破了程琛的“奸情”，自尊心强又好面子的她在悲愤交加之际提出了离婚。就在这个节骨眼上，程义也遇到了自己的“爱情宿敌”，那时名为缪灵芝（李绮红 饰）的美丽女子，两个男人同时站到了人生的十字路口上，在欢笑和泪水之中，他们会做出怎样的选择呢？
